Úvod
Črevná mikrobiota je spoločenstvo mikroorganizmov, ktoré osídľuje náš tráviaci trakt. Formujú ju črevné baktérie, bakteriofágy, kvasinky, plesne a huby. Najväčší podiel v črevnom ekosystéme tvoria črevné baktérie. Počet druhov baktérií v našich črevách sa pohybuje od jedného tisíca až do dvoch tisícov, pričom počet buniek črevnej mikrobioty je približne rovnaký, aký je počet buniek celého ľudského organizmu. Súhrn génov všetkých mikroorganizmov nášho tráviaceho traktu označujeme pojmom črevný mikrobióm a počet ich génov je približne stonásobne vyšší v porovnaní s počtom všetkých génov človeka. Súčasné poznatky poukazujú na mimoriadne významnú úlohu črevného mikrobiómu pri podpore nášho zdravia, v prevencii chorôb, ale aj v procese vzniku a rozvoja chorôb. Črevný mikrobióm sa podieľa na regulácii mnohých fyziologických funkcií organizmu človeka, predovšetkým nášho metabolizmu, imunitnému systému, ale aj činnosti nášho mozgu. Črevné baktérie produkuje rôzne látky, ktoré pomáhajú udržiavať rovnováhu vnútorného prostredia nášho organizmu a plnia dve základné funkcie. Môžu slúžiť ako zdroj energie pre ďalšie tkanivá nášho organizmu alebo slúžia na regulácia buniek tráviaceho traktu a imunitných buniek.
Na základe súčasných poznatkov vieme, že približne 80 percent všetkých buniek nášho imunitného systému sa nachádza v tráviacom trakte. Vývoj imunitného systému sa formuje, podobne ako aj vývoj črevného mikrobiómu, od prvého dňa života. Črevný mikrobióm zohráva v správnom vývoji imunitného systému a v regulácii jeho činnosti mimoriadne významnú úlohu, a preto je veľmi dôležité aby sa samotný črevný mikrobióm formoval v optimálnych podmienkach už od narodenia. Správne zloženie črevného mikrobiómu už v ranom veku je nevyhnutné pre zabezpečenie optimálneho vývoja a funkčnosti imunitného systému a dobrého zdravotného stavu človeka aj v neskoršom období života. Pre optimálny vývoj črevnej mikrobioty a imunity v rannom veku má mimoriadny význam prirodzený spôsob pôrodu a dojčenie. Zloženie črevného mikrobiómu sa postupne mení s pribúdajúcim vekom a významne ho ovplyvňuje aj spôsob stravovania. Črevný mikrobióm vytvára ekologický systém prospešný tak pre človeka, ako aj pre ňu samotnú, pričom neustále komunikuje nielen navzájom, ale súčasne aj s celým organizmom človeka, vrátane imunitného systému. Ich vzájomná komunikácia zabezpečuje rovnováhu zloženia črevnej mikrobioty, ktorá je nevyhnutná pre zabezpečenie jej optimálnej funkčnosti a ochrany zdravia. Črevná mikrobiota spolu s črevnou bariérou vytvára prvotnú obrannú líniu voči škodlivým účinkom choroboplodných mikroorganizmov a rôznych toxických látok. Črevný mikrobióm v prípade nutnosti mobilizuje bunkovú a humorálnu zložku imunitného systému do boja voči „narušiteľom“ a ovplyvňuje aj funkčnosť črevnej bariéry.
Črevný mikrobióm má veľký význam aj v patogenéze chorôb. Vplyvom vonkajších faktorov, predovšetkým nevhodnej výživy, stresu a antibiotík, môže dôjsť k črevnej dysbióze, t.j. k narušeniu diverzity, zloženia a funkčnosti črevného mikrobiómu. Pri črevnej dysbióze dochádza k uvoľňovaniu lipopolysacharidov (LPS), komponentov bunkových stien gram-negatívnych baktérií, do črevného obsahu a k narušeniu integrity črevnej bariéry a jej permeability. Následne dochádza k prestupu lipopolysacharidov do krvného obehu, čo vedie k metabolickej endotoxémii, indukcii pomaly progredujúceho zápalu v rôznych parenchymatóznych orgánoch a vzniku matabolických porúch. Črevná dysbióza je spojená s mnohými chronickými chorobami, vrátane črevných zápalových chorôb, metabolického syndrómu, obezity, diabetu, srdcovo-cievnych a nádorových chorôb, ale aj neurodegeneratívnych chorôb či duševných porúch. Zatiaľ nie je objasnené, či je črevná dysbióza príčinou alebo dôsledkom chronických chorôb.
Črevný mikrobióm v patogenéze celiakie
Celiakia je autoimunitná choroba, ktorá je spôsobená lepkom. U geneticky predisponovaných ľudí dochádza pri metabolizme lepku k tvorbe jeho imunogénnych peptidov, ktoré v tráviacom trakte vyvolávajú neadekvátnu reakciu imunitného systému, ktorá vedie k poškodeniu sliznice s prejavmi tráviacich porúch. Na vznik choroby majú dôležitý vplyv aj environmentálne faktory, ako sú spôsob pôrodu, dojčenie, výživa, či aplikácia antibiotík, ktoré významne ovplyvňujú aj správny vývoj a funkčnosť nášho črevného mikrobiómu a imunity. Súčasné poznatky poukazujú na skutočnosť, že tak ako to je u mnohých iných chronických chorôb, zohráva črevný mikrobióm dôležitú úlohu aj v patogenéze celiakie. Črevný mikrobióm participuje na metabolizme lepku. Laktobacily a bifidobaktérie môžu zohrávať úlohu pri štiepení lepku a jeho peptidov, aby tak modifikovali ich imunogénny potenciál. Niektoré oportunistické črevné a komenzálne baktérie môžu produkovať rôzne rozpadové produkty gluténu so zvýšenou alebo zníženou imunogenicitou, ktoré by mohli ovplyvniť riziko autoimunity. Laktobacily môžu detoxikovať peptidy lepku po ich častočnom natrávení proteázami tráviaceho traktu. Imunogénne peptidy produkované proteázami baktérií Pseudomonas aeruginosa sú následne degradované laktobacilmi a stávajú sa menej imunogénne. Uvedené poznatky o metabolických aktivitách špecifických črevných baktérií v metabolizme lepku by mohli naznačovať možnosti využitia probiotík v podpornej liečbe celiakie.
Zmeny zloženia črevného mikrobiómu môžu zohrávať dôležitú úlohu aj pri zmenách črevnej bariéry a zvýšení permeability črevného epitelu. Odstránenie zonulínu zohráva negatívnú úlohu pri zvýšení črevnej permeability u ľudí s celiakiou. Dysbióza črevného mikrobiómu je spojená s uvoľnením zonulínu, narúša proteíny spájajúce črevné bunky a zvyšuje prestup neúplne natrávených peptidov lepku do črevnej steny. Črevný mikrobióm zohráva dôležitú úlohu aj v regulácii metabolizmu a imunity človeka. Najnovšie poznatky poukazujú na skutočnosť, že črevný mikrobióm a jeho metabolity zvyšujú riziko vzniku celiakie aj prostredníctvom epigenetických mechanizmov. Pri hľadaní vhodných mikroorganizmov, ktoré by mohli byť využité pre imunomoduláciu, sa najčastejšiu študujú bifidobaktérie a laktobacily. Bifidobaktérie zohrávajú dôležitú úlohu pri znižovaní epiteliálnej permeability narušenej lepkom, imunomodulácii a v znížení výskytu morfologických zmien v jejúne. Escherichia coli by mohli mať protektívny účinok na funkčnosť črevnej bariéry a niektoré kmene laktobacilov majú imonumodulačné účinky. Štúdie mikrobiómu v uplynulých rokoch preukázali, že ľudia s celiakou v porovanú so zdravými, mali znížené zastúpenie prospešných druhov baktérií (Lactobacillus a Bifidobacterium) a zvýšené zastúpenie potenciálne patogénnych druhov (Bacteroides a E. coli). U ľudí s neliečenou celiakiou v porovnaní so zdravými, bolo zistené tiež nižšie zastúpenie Bifidobacterium spp., Bifidobacterium longum, Clostridium histolyticum, C. lituseburense a Faecalibacterium prausnitzii. Výsledky štúdií tiež poukázali na skutočnosť, že zmeny črevného mikrobiómu sú výraznejšie v aktívnej fáze celiakie, čo naznačuje, že narušenie interakcií vo vzťahu hostiteľ – mikrobiota by mohlo ovplyvniť prejav a vývoj celaikie.
Súčasné poznatky poukazujú na to, že celiakia je spojená so zníženou schopnosťou črevnej mikrobioty metabolizovať tryptofán. Mikrobiálny metabolit potravinovej aminokyseliny tryptofán sa viaže na receptorové proteíny, ktoré môžu spúšťať imunitné reakcie. Modulácia črevného mikrobiómu môže prispieť k zlepšeniu metabolizmu tryptofánu. Je možné, že strava bohatá na tryptofán spolu s probiotickými baktériami ako Lactobacillus reuteri, ktoré produkujú ligandy aryl hydrokarbónového receptora (AhR) môžu znižovať zápal spôsobený lepkom a mohli by byť využité v prevencii a terapii celiakie.
Súčasné a perspektívne možnosti modulácie črevného mikrobiómu v podpornej liečbe celiakie
Súčasné poznatky poukazujú, že črevná dysbióza, pri ktorej dochádza k narušeniu diverzity, zloženia a funkčnosti črevného mikrobiómu zohráva dôležitú úlohu v patogenéze mnohých chorôb, vrátane celiakie. Uvedené poznatky sú východiskom pre využitie modulácie črevného mikrobiómu v podpornej liečbe celiakie. V súčasnosti sa na moduláciu črevného mikrobiómu v prevencii a terapii chorôb využívajú probiotiká, prebiotiká, fekálna transplantácia, konzorciá mikroorganizmov a postbiotiká. Samozrejme najdôležitejším faktorom pre udržanie optimálnej funkčnosti črevného mikrobiómu je diéta, čo je obzvlášť dôležité v liečbe celiakie. Výskum v oblasti modulácie črevného mikrobiómu v podpornej terapii je orientovaný na probiotiká.
Probiotiká majú schopnosť metabolizovať imunogénne peptidy lepku, čím sa znižuje ich imunogenicita. Probiotiká majú imunomodulačné účinky usmerňujúce správnu diferenciáciu protizápalových T regulačných buniek. Bolo tiež preukázané, že zloženie črevného mikrobiómu môže ovplyvňovať permeabilitu črevnej mukózy. Probiotiká môžu stimulovať črevnú mikrobiotu zvýšiť produkciu mastných kyselín s krátkym reťazcom, ako je kyselina maslová, ktorá môže mať výrazný efekt na prozápalové procesy v hrubom čreve a indukciu uzdravovacích procesov jeho epitelu. Ak berieme do úvahy úlohu črevného mikrobiómu v metabolizme lepku a modulácii črevnej imunitnej odpovede, modulácia črevného mikrobiómu využitím probiotík prináša nové možnosti v liečbe celiakie a jej sprievodných symptómov. Štúdie na animálnych experimentálnych modeloch preukázali sľubné výsledky. Pri aplikácii niektorých probiotických kmeňov boli zaznamenané protizápalové a imonumodalačné účinky. Nedávna štúdia využitím aplikácie Lactobacillus rhamnossus GG preukázala jeho protektívne účinky voči poškodeniu črevného epitelu peptidmi lepku. V rámci klinických štúdií neboli preukázané žiadne problémy s bezpečnosťou probiotík a niekoľko štúdií preukázalo, že aplikácia probiotík by mohla byť prospešná pri zlepšovaní symptómov spojených s celiakiou. Ich aplikácia zvýšila populáciu kmeňa Actinobacteria a obnovila fyziologický pomer kmeňov Firmicutes/Bacteroidetes. Boli zdokumetované aj modulačné účinky na imunologické ukazovatele ako sú TNF-α a periférne T lymfocyty, napr. po aplikácii Bifidobacterium breve alebo Bifidobacterium longum CECT 7347. V niektorých štúdiách nebol preukázaný pozitívny účinok probiotík na sledované parametre.
Črevný mikrobióm každého človeka je jedinečný, podobne ako náš genóm alebo odtlačok nášho prsta. Ak je naším zámerom efektívna modulácia črevného mikrobiómu, musíme uvedenú skutočnosť zohľadniť pri vývoji probiotík. Zloženie bežných probiotík vychádza z vlastností jednotlivých kmeňov probiotických mikroorganizmov, z ktorého je zložené. Je veľký predpoklad, že účinnosť probiotík je možné zvýšiť využitím prístupov personalizovanej medicíny. Uvedený prístup je mimoriadne dôležitý aj pri modulácií črevného mikrobiómu, nakoľko každý človek ma jedinečný mikrobióm, ktorý sa môže odlišovať z hľadiska jeho diverzity, zloženia a funkčnosti. Personalizované probiotiká zohľadňujú stav mikrobiómu človeka a charakter jeho zmien a môžu upraviť črevný mikrobióm do fyziologického stavu cielene a efektívnejšie. Personalizované probiotiká sú probiotické prípravky, ktorých zloženie je založené na základe analýzy mikrobiómu pacienta, ktorá odhalí dôležité zmeny jeho mikrobiómu. Na základe uvedenej analýzy, zdravotnej anamnézy a využitím špecifického algoritmu sa zostaví vhodné konzorcium prospešných mikroorganizmov. Personalizované probiotiká sa pacientovi aplikujú vo forme 6 mesačnej probiotickej kúry.
Záver
Súčasné poznatky naznačujú bezpečnosť a účinnosť aplikácie probiotík pri zlepšení symptómov celiakie a dokumentujú schopnosť niektorých probiotík upraviť črevnú mikrobiotu a znížiť prozápalové parametre. Mnohé otázky v uvedenej problematike čaká na svoje odpovede v ďalšom intenzívnom výskume. Personalizované probiotiká majú veľký potenciál ich efektívneho využitia v podpornej terapii celiakie. Možno predpokladať, že v blízkej budúcnosti budú vyvinuté nové a efektívnejšie metódy a prípravky na personalizovanú a cielenú moduláciu črevného mikrobiómu v prevencii a terapii mnohých chronických chorôb využitím prospešných mikroorganizmov, ich konzorcií a nimi produkovaných metabolitov.
Literatúra
Pecora F., Persico F., Gismondi P., Fomaroli F., Iuliano S., de´ Angelis, G., L. and Esposito S. Gut microbiota in celiac disease: Is there any role for probiotics? Frontiers in Immunology, 2020, 11, 957, doi: 10.3389/fimmu.2020.00957
Lamas, B. et al., Aryl hydrocarbon receptor ligand production by the gut microbiota is decreased in celiac disease leading to intestinal inflammation. Science Translational Medicine, 21, 2020, vol. 12, issue 566, doi: 10.1126/scitranslmed.aba0624
